Restlösungsmittel

Restlösemittel sind flüchtige organische Chemikalien, die nach Herstellung, Trocknung und Reinigung in kleinen Mengen im Endprodukt verbleiben können. Beispiele sind Ethanol, Ether, Essigsäure, DMF, Acetonitril, DMSO und NMP. Sie haben keinen therapeutischen Nutzen und können toxisch wirken, deshalb ist ihre Kontrolle ein Teil der Produktsicherheit.

Analyse und Grenzwerte erscheinen im Analysenzertifikat

Labore ermitteln die Konzentration von Restlösemitteln üblicherweise mit Gaschromatographie (GC) und Headspace-Probenahme, bei der flüchtige Stoffe aus dem Gasraum über der Probe gemessen werden. Die Ergebnisse werden mit den Sicherheitsgrenzwerten aus ICH Q3C und USP <467> verglichen. Im Analysenzertifikat (Certificate of Analysis) dient dieser Test als Signal für Reinheit und Sicherheit.

Da verbliebene Lösemittel die Gesamtmasse erhöhen, ist eine Reinheitsangabe ohne ausdrückliche Quantifizierung dieser Rückstände oft unvollständig. Hohe Werte können außerdem auf mangelhafte Produktion oder unzureichende Trocknung des Materials hinweisen.

• Klasse 1: Diese Stoffe müssen vermieden werden, da sie als bekannte Karzinogene oder Gefahrenstoffe gelten.
• Klasse 2: Diese Lösemittel unterliegen strengen Grenzwerten für die tägliche Exposition.
• Klasse 3: Diese Gruppe weist ein vergleichsweise geringes toxisches Potenzial auf.

Abgrenzung zu ähnlichen Messgrößen verhindert Missverständnisse

Restlösemittel sind nicht dasselbe wie Restfeuchte oder Wassergehalt. Diese Parameter werden separat gemessen, zum Beispiel durch Karl-Fischer-Titration. Auch von verwandten Substanzen, also unerwünschten Varianten des eigentlichen Peptidmoleküls, sind Lösemittelrückstände zu unterscheiden.

Der Trocknungsverlust (Loss on Drying, LoD) ist ebenfalls keine spezifische Restlösemittelanalyse. Er misst nur den unspezifischen Gewichtsverlust, während die gezielte GC-Analyse genaue Daten über tatsächlich vorhandene Restlösemittel liefert.

Quellen

1. ICH Q3C (R9) Residual solvents - Scientific guideline - EMA
2. #211 Guidance for Industry
3. Optimization of the Water-Insoluble Procedures for USP General Chapter Residual Solvents <467> - PMC
4. [PDF] Guidance for Industry Residual Solvents in Drug Products ... - FDA
5. Q3C (R6) Step 5 - impurities: guideline for residual solvents
7. [PDF] Guideline for the Determination of Residual Moisture in Dried ...
8. [PDF] ICH Q3C (R9) Guideline on impurities - EMA
9. [PDF] Guidance for Industry- Synthetic Peptides - FDA
10. Residual Solvent Testing in United States: USP & FDA ...
11. CVM GFI #211 Residual Solvents in Animal Drug Products Questions and Answers | FDA
12. IMPURITIES GUIDELINE FOR RESIDUAL S Q3C(R8) - ICH
13. [PDF] (467) RESIDUAL SOLVENTS - USP-NF
14. Residual Solvent Analysis for Peptides | ICH Q3C GC Headspace Testing | Bio-Synthesis, Inc.
15. Residual Solvent Analysis - Creative Peptides-Peptide Drug Discovery
16. Proteins & Peptides Residual Solvent and Volatile Impurity ...
17. Residual Solvent Analysis Information | Thermo Fisher Scientific - US
18. Residual Solvents: ICH Q3C Impurities